Studju prospettiv innovattiv: teknoloġija tal-metilazzjoni tad-demm ctDNA bbażata fuq PCR tiftaħ era ġdida ta’ sorveljanza tal-MRD għall-kanċer tal-kolorektum

Riċentement, JAMA Onkoloġija (IF 33.012) ippubblikat riżultat ta 'riċerka importanti [1] mit-tim tal-Prof Cai Guo-ring mill-Isptar tal-Kanċer tal-Università ta' Fudan u l-Prof. Wang Jing mill-Isptar Renji ta 'Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, fi kollaborazzjoni ma’ KUNYUAN BIOLOGY: “Sejbien Bikri ta’ Mard Residwu Molekulari u Stratifikazzjoni tar-Riskju għal Stadju I sa III Kolorektali Kanċer permezz tal-Metilazzjoni tad-DNA tat-Tumur Cirkulanti u Stratifikazzjoni tar-Riskju)”. Dan l-istudju huwa l-ewwel studju multiċentriku fid-dinja li japplika teknoloġija ta 'metilazzjoni multiġenika ctDNA tad-demm ibbażata fuq PCR għat-tbassir tar-rikorrenza tal-kanċer tal-kolorektum u l-monitoraġġ tar-rikorrenza, li jipprovdi mogħdija u soluzzjoni teknika aktar kosteffettiva meta mqabbla ma' metodi eżistenti tat-teknoloġija ta 'skoperta MRD, li hija mistennija biex ittejjeb ħafna l-użu kliniku tat-tbassir u l-monitoraġġ tar-rikorrenza tal-kanċer tal-kolorektum, u ttejjeb b'mod sinifikanti s-sopravivenza u l-kwalità tal-ħajja tal-pazjent. L-istudju kien ukoll evalwat ħafna mill-ġurnal u l-edituri tiegħu, u ġie elenkat bħala karta ta’ rakkomandazzjoni ewlenija f’din il-ħarġa, u l-Professur Juan Ruiz-Bañobre minn Spanja u l-Professur Ajay Goel mill-Istati Uniti ġew mistiedna jirreveduh. L-istudju kien irrappurtat ukoll minn GenomeWeb, midja bijomedika ewlenija fl-Istati Uniti.

Il-kanċer tal-kolorektum (CRC) huwa tumur malinn komuni tal-passaġġ gastrointestinali fiċ-Ċina. Id-dejta tal-Aġenzija Internazzjonali għar-Riċerka dwar il-Kanċer (IARC) tal-2020 turi li 555,000 każ ġdid fiċ-Ċina jammontaw għal madwar 1/3 tad-dinja, bir-rata ta 'inċidenza taqbeż għat-tieni post ta' kanċer komuni fiċ-Ċina; 286,000 mewt jammontaw għal madwar 1/3 tad-dinja, li jikklassifikaw bħala l-ħames l-aktar kawża komuni ta 'mwiet mill-kanċer fiċ-Ċina. Il-ħames kawża tal-mewt fiċ-Ċina. Ta 'min jinnota li fost il-pazjenti dijanjostikati, l-istadji TNM I, II, III u IV huma 18.6%, 42.5%, 30.7% u 8.2% rispettivament. Aktar minn 80% tal-pazjenti jinsabu fl-istadji tan-nofs u tard, u 44% minnhom għandhom metastasi simultanja jew eterokroniċi fil-bogħod fil-fwied u fil-pulmun, li jaffettwaw serjament il-perjodu ta 'sopravivenza, jipperikolaw is-saħħa tar-residenti tagħna u jikkawżaw tqal soċjali u ekonomiċi. piż. Skont l-istatistika taċ-Ċentru Nazzjonali tal-Kanċer, iż-żieda annwali medja fl-ispiża tat-trattament tal-kanċer tal-kolorektum fiċ-Ċina hija ta 'madwar 6.9% sa 9.2%, u n-nefqa personali tas-saħħa tal-pazjenti fi żmien sena mid-dijanjosi tista' tieħu sa 60% tal- dħul tal-familja. Pazjenti tal-kanċer qed ibatu mill-marda u wkoll taħt pressjoni ekonomika kbira [2].
Disgħin fil-mija tal-leżjonijiet tal-kanċer tal-kolorektum jistgħu jitneħħew kirurġikament, u iktar ma jiġi skopert it-tumur kmieni, iktar tkun għolja r-rata ta 'sopravivenza ta' ħames snin wara risezzjoni kirurġika radikali, iżda r-rata ġenerali ta 'rikorrenza wara risezzjoni radikali għadha madwar 30%. Ir-rati ta 'sopravivenza ta' ħames snin tal-kanċer tal-kolorektum fil-popolazzjoni Ċiniża huma 90.1%, 72.6%, 53.8% u 10.4% għall-istadji I, II, III u IV, rispettivament.
Mard residwu minimu (MRD) huwa kawża ewlenija tar-rikorrenza tat-tumur wara trattament radikali. F'dawn l-aħħar snin, it-teknoloġija ta 'skoperta ta' MRD għal tumuri solidi avvanzat malajr, u bosta studji ta 'osservazzjoni u ta' intervent ta 'piż tqil ikkonfermaw li l-istatus ta' MRD ta 'wara l-operazzjoni jista' jindika r-riskju ta 'rikorrenza wara l-operazzjoni ta' kanċer tal-kolorektum. L-ittestjar ctDNA għandu l-vantaġġi li mhux invażiv, sempliċi, rapidu, b'aċċessibbiltà għolja għall-kampjuni u jegħleb l-eteroġeneità tat-tumur.
Il-linji gwida tal-NCCN tal-Istati Uniti għall-kanċer tal-kolon u l-linji gwida Ċiniżi tas-CSCO għall-kanċer tal-kolorektum jiddikjaraw it-tnejn li għad-determinazzjoni tar-riskju ta’ rikorrenza wara l-operazzjoni u l-għażla ta’ kimoterapija awżiljarja fil-kanċer tal-kolon, l-ittestjar ctDNA jista’ jipprovdi informazzjoni pronjostika u ta’ tbassir biex jassistu f’deċiżjonijiet ta’ trattament awżiljarju għal pazjenti bi stadju II. jew III kanċer tal-kolon. Madankollu, il-biċċa l-kbira tal-istudji eżistenti jiffokaw fuq mutazzjonijiet ta 'ctDNA bbażati fuq teknoloġija ta' sekwenzar ta 'veloċità għolja (NGS), li għandha proċess kumpless, żmien twil ta' żmien, u spiża għolja [3], b'nuqqas żgħir ta 'ġeneralizzazzjoni u prevalenza baxxa fost pazjenti bil-kanċer.
Fil-każ ta 'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum tal-istadju III, il-monitoraġġ dinamiku ta' ctDNA ibbażat fuq NGS jiswa sa $10,000 għal żjara waħda u jeħtieġ perjodu ta 'stennija sa ġimgħatejn. Bit-test tal-metilazzjoni multiġene f'dan l-istudju, ColonAiQ®, il-pazjenti jista 'jkollhom monitoraġġ dinamiku ta' ctDNA b'għaxra tal-ispiża u jiksbu rapport f'inqas jumejn.
Skont il-560,000 każ ġdid ta 'kanċer tal-kolorektum fiċ-Ċina kull sena, il-pazjenti kliniċi prinċipalment b'kanċer tal-kolorektum tal-istadju II-III (il-proporzjon huwa ta' madwar 70%) għandhom domanda aktar urġenti għal monitoraġġ dinamiku, allura d-daqs tas-suq tal-monitoraġġ dinamiku MRD ta ' il-kanċer tal-kolorektum jilħaq miljuni ta’ nies kull sena.
Wieħed jista' jara li r-riżultati tar-riċerka għandhom sinifikat xjentifiku u prattiku importanti. Permezz ta 'studji kliniċi prospettivi fuq skala kbira, ikkonfermat li t-teknoloġija tal-metilazzjoni multiġenika tad-demm ctDNA tad-demm ibbażata fuq PCR tista' tintuża għat-tbassir tar-rikorrenza tal-kanċer tal-kolorektum u l-monitoraġġ tar-rikorrenza kemm b'sensittività, f'waqtha u kosteffettività, li tippermetti aħjar li mediċina ta 'preċiżjoni tibbenefika aktar pazjenti bil-kanċer. . L-istudju huwa bbażat fuq ColonAiQ®, test ta 'metilazzjoni multi-ġene għall-kanċer tal-kolorektum żviluppat minn KUNY, li l-valur ta' applikazzjoni klinika tiegħu fl-iskrining u d-dijanjosi bikrija ġie kkonfermat minn studju kliniku ċentrali.
Gastroenterology (IF33.88), l-aqwa ġurnal internazzjonali fil-qasam tal-mard gastrointestinali fl-2021, irrapporta r-riżultati tar-riċerka multiċentrika tal-Isptar Zhongshan tal-Università ta 'Fudan, l-Isptar tal-Kanċer tal-Università ta' Fudan u istituzzjonijiet mediċi awtorevoli oħra flimkien ma 'KUNYAN Biological, li kkonfermat il-prestazzjoni eċċellenti ta 'ColonAiQ® ChangAiQ® fl-iskrining bikri u d-dijanjosi bikrija tal-kanċer tal-kolorektum, u inizjalment esplorat il- Huwa wkoll jesplora l-applikazzjoni potenzjali fil-monitoraġġ tal-pronjosi tal-kanċer tal-kolorektum.

Biex tivvalida aktar l-applikazzjoni klinika tal-metilazzjoni ctDNA fl-istratifikazzjoni tar-riskju, tiggwida deċiżjonijiet ta 'trattament u monitoraġġ bikri ta' rikorrenza fl-istadju I-III tal-kanċer tal-kolorektum, it-tim ta 'riċerka inkluda 299 pazjent b'kanċer tal-kolorektum tal-istadju I-III li għaddew minn kirurġija radikali u ġabar kampjuni tad-demm f' kull punt ta' segwitu (tliet xhur 'il bogħod minn xulxin) fi żmien ġimgħa qabel l-operazzjoni, xahar wara l-operazzjoni, u f'terapija awżiljarja wara l-operazzjoni għal demm dinamiku Ittestjar ctDNA.
L-ewwel, instab li l-ittestjar ctDNA jista 'jbassar ir-riskju ta' rikorrenza f'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum kmieni, kemm qabel l-operazzjoni kif ukoll kmieni wara l-operazzjoni. Pazjenti pożittivi għal ctDNA qabel l-operazzjoni kellhom probabbiltà ogħla ta 'rikorrenza wara l-operazzjoni minn pazjenti negattivi għal ctDNA qabel l-operazzjoni (22.0% > 4.7%). L-ittestjar bikrija ta 'ctDNA wara l-operazzjoni għadu mbassar riskju ta' rikorrenza: xahar wara resezzjoni radikali, pazjenti pożittivi għal ctDNA kienu 17.5 darbiet aktar probabbli li jerġgħu jseħħu minn pazjenti negattivi; it-tim sab ukoll li l-ittestjar ikkombinat ctDNA u CEA tejbet kemmxejn il-prestazzjoni fl-iskoperta ta 'rikorrenza (AUC=0.849), iżda d-differenza ma kinitx sinifikanti meta mqabbla mal-ittestjar ctDNA (AUC=0.839) waħdu Id-differenza ma kinitx sinifikanti meta mqabbla ma' ctDNA waħdu (AUC=0.839) 0.839).
L-istadju kliniku flimkien ma 'fatturi ta' riskju bħalissa huwa l-bażi ewlenija għall-istratifikazzjoni tar-riskju ta 'pazjenti bil-kanċer, u fil-paradigma attwali, għadd kbir ta' pazjenti għadhom jirrikorru [4], u hemm ħtieġa urġenti għal għodod ta 'stratifikazzjoni aħjar bħala trattament żejjed u trattament baxx jikkoeżistu fil-klinika. Abbażi ta’ dan, it-tim ikklassifika pazjenti b’kanċer tal-kolorektum ta’ stadju III f’sottogruppi differenti bbażati fuq valutazzjoni tar-riskju ta’ rikorrenza klinika (riskju għoli (T4/ N2) u riskju baxx (T1-3N1)) u perjodu ta’ trattament awżiljarju (3/6 xhur). L-analiżi sabet li pazjenti fis-sottogrupp ta 'riskju għoli ta' pazjenti pożittivi għal ctDNA kellhom rata ta 'rikorrenza aktar baxxa jekk irċevew sitt xhur ta' terapija awżiljarja; fis-sottogrupp ta 'riskju baxx ta' pazjenti pożittivi għal ctDNA, ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti bejn iċ-ċiklu ta 'trattament awżiljarju u r-riżultati tal-pazjent; filwaqt li pazjenti negattivi għal ctDNA kellhom pronjosi sinifikament aħjar minn pazjenti pożittivi għal ctDNA u perjodu itwal ta 'wara l-operazzjoni mingħajr rikorrenza (RFS); stadju I u stadju II b'riskju baxx tal-kanċer tal-kolorektum Il-pazjenti kollha negattivi għal ctDNA ma kellhom l-ebda rikorrenza fi żmien sentejn; għalhekk, l-integrazzjoni tas-ctDNA b'karatteristiċi kliniċi hija mistennija li tkompli tottimizza l-istratifikazzjoni tar-riskju u tbassar aħjar ir-rikorrenza.

Figura 1. Analiżi ctDNA tal-plażma f'POM1 għal skoperta bikrija tar-rikorrenza tal-kanċer tal-kolorektum
Riżultati ulterjuri ta 'ttestjar dinamiku ta' ctDNA wrew li r-riskju ta 'rikorrenza kien ogħla b'mod sinifikanti f'pazjenti b'test ctDNA dinamiku pożittiv milli f'pazjenti b'ctDNA negattiv matul il-fażi ta' monitoraġġ tar-rikorrenza tal-marda wara trattament definittiv (wara kirurġija radikali + terapija awżiljarja) (Figura 3ACD), u li ctDNA jista’ jindika rikorrenza tat-tumur sa 20 xahar qabel l-immaġini (Figura 3B), li joffri l-possibbiltà ta’ skoperta bikrija ta’ rikorrenza tal-mard u intervent f’waqtu.

Figura 2. Analiżi ctDNA bbażata fuq koorti lonġitudinali biex tiskopri rikorrenza tal-kanċer tal-kolorektum

"Għadd kbir ta 'studji ta' mediċina translazzjonali fil-kanċer tal-kolorektum imexxu d-dixxiplina, speċjalment l-ittestjar MRD ibbażat fuq ctDNA juri potenzjal kbir biex itejjeb il-ġestjoni postoperattiva ta 'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum billi jippermetti stratifikazzjoni tar-riskju ta' rikorrenza, jiggwidaw deċiżjonijiet ta 'trattament u monitoraġġ bikri ta' rikorrenza.

Il-vantaġġ li tagħżel il-metilazzjoni tad-DNA bħala markatur MRD ġdid fuq is-sejbien tal-mutazzjoni huwa li ma teħtieġx screening sħiħ tas-sekwenzjar tal-ġenoma tat-tessuti tat-tumur, tintuża direttament għall-ittestjar tad-demm, u tevita riżultati pożittivi foloz minħabba l-iskoperta ta’ mutazzjonijiet somatiċi li joriġinaw minn normali. tessuti, mard beninni, u ematopoiesis klonali.
Dan l-istudju u studji oħra relatati jikkonfermaw li l-ittestjar tal-MRD ibbażat fuq ctDNA huwa l-aktar fattur ta’ riskju indipendenti importanti għar-rikorrenza tal-kanċer tal-kolorektum tal-istadju I-III u jistgħu jintużaw biex jgħinu jiggwidaw deċiżjonijiet ta’ trattament, inkluż "eskalazzjoni" u "tnaqqis fil-grad" tat-terapija awżiljarja. MRD huwa l-aktar fattur ta' riskju indipendenti importanti għal rikorrenza wara kirurġija għall-kanċer tal-kolorektum ta' stadju I-III.
Il-qasam tal-MRD qed jevolvi malajr b'numru ta 'assaġġi innovattivi, sensittivi ħafna u speċifiċi bbażati fuq l-epiġenetika (metilazzjoni tad-DNA u frammentomika) u ġenomika (sekwenzjar immirat ultra-fond jew sekwenzar tal-ġenoma sħiħ). Nistennew li ColonAiQ® ikompli jorganizza studji kliniċi fuq skala kbira u jista’ jsir indikatur ġdid tal-ittestjar tal-MRD li jgħaqqad l-aċċessibbiltà, prestazzjoni għolja u affordabbiltà u li jista’ jintuża b’mod wiesa’ fil-prattika klinika ta’ rutina.”
Referenzi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Sejbien Bikri ta 'Mard Residwu Molekulari u Stratifikazzjoni tar-Riskju għal Stadju I sa III Kanċer Kolorektali permezz ta' Methylation tad-DNA tat-Tumur Ċirkolari. JAMA Oncol. 2023 April 20.
[2] “Il-piż tal-marda tal-kanċer tal-kolorektum fil-popolazzjoni Ċiniża: inbidel f’dawn l-aħħar snin? , Ġurnal Ċiniż tal-Epidemjoloġija, Vol. 41, Nru 10, Ottubru 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sekwenzar immirat tal-ġenerazzjoni li jmiss tad-DNA tat-tumur li jiċċirkola għat-traċċar ta' mard residwu minimu f'kanċer tal-kolon lokalizzat. Ann Oncol. Nov 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Terapija awżiljarja tar-raffinar għal kanċer tal-kolon mhux metastatiku, standards u perspettivi ġodda. Kanċer Treat Rev 2019;75:1-11.