Studju prospettiv rivoluzzjonarju: It-teknoloġija tal-metilazzjoni tas-ctDNA fid-demm ibbażata fuq il-PCR tiftaħ era ġdida ta' sorveljanza tal-MRD għall-kanċer kolorektali

Riċentement, JAMA Oncology (IF 33.012) ippubblikat riżultat ta' riċerka importanti [1] mit-tim tal-Prof. Cai Guo-ring mill-Isptar tal-Kanċer tal-Università ta' Fudan u l-Prof. Wang Jing mill-Isptar Renji tal-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta' Shanghai Jiao Tong, b'kollaborazzjoni ma' KUNYUAN BIOLOGY: "Sejbien Bikri ta' Mard Residwu Molekulari u Stratifikazzjoni tar-Riskju għall-Kanċer Kolorettali tal-Istadju I sa III permezz tal-Metilazzjoni tad-DNA tat-Tumur li Jiċċirkola u Stratifikazzjoni tar-Riskju)". Dan l-istudju huwa l-ewwel studju multiċentriku fid-dinja li applika teknoloġija ta' metilazzjoni multiġenika tas-ctDNA fid-demm ibbażata fuq il-PCR għat-tbassir tar-rikorrenza tal-kanċer kolorektali u l-monitoraġġ tar-rikorrenza, u jipprovdi mogħdija teknika u soluzzjoni aktar kosteffettivi meta mqabbla mal-metodi eżistenti tat-teknoloġija ta' skoperta tal-MRD, li huwa mistenni li jtejjeb ħafna l-użu kliniku tat-tbassir u l-monitoraġġ tar-rikorrenza tal-kanċer kolorektali, u jtejjeb b'mod sinifikanti s-sopravivenza u l-kwalità tal-ħajja tal-pazjent. L-istudju ġie evalwat ħafna wkoll mir-rivista u l-edituri tagħha, u ġie elenkat bħala dokument ewlieni ta’ rakkomandazzjoni f’din il-ħarġa, u l-Professur Juan Ruiz-Bañobre minn Spanja u l-Professur Ajay Goel mill-Istati Uniti ġew mistiedna jirreveduh. L-istudju ġie rrappurtat ukoll minn GenomeWeb, midja bijomedika ewlenija fl-Istati Uniti.

Il-kanċer kolorektali (CRC) huwa tumur malinni komuni tal-passaġġ gastrointestinali fiċ-Ċina. Id-dejta tal-Aġenzija Internazzjonali għar-Riċerka dwar il-Kanċer (IARC) tal-2020 turi li 555,000 każ ġdid fiċ-Ċina jammontaw għal madwar 1/3 tad-dinja, bir-rata ta' inċidenza tiżdied għat-tieni post tal-kanċers komuni fiċ-Ċina; 286,000 mewt jammontaw għal madwar 1/3 tad-dinja, u jikklassifikaw bħala l-ħames l-aktar kawża komuni ta' mwiet bil-kanċer fiċ-Ċina. Il-ħames kawża ta' mewt fiċ-Ċina. Ta' min jinnota li fost il-pazjenti dijanjostikati, l-istadji TNM I, II, III u IV huma 18.6%, 42.5%, 30.7% u 8.2% rispettivament. Aktar minn 80% tal-pazjenti jinsabu fl-istadji tan-nofs u tard, u 44% minnhom għandhom metastasi simultanji jew eterokroniċi 'l bogħod fil-fwied u l-pulmun, li jaffettwaw serjament il-perjodu ta' sopravivenza, jipperikolaw is-saħħa tar-residenti tagħna u jikkawżaw piż soċjali u ekonomiku tqil. Skont l-istatistika taċ-Ċentru Nazzjonali tal-Kanċer, iż-żieda medja annwali fl-ispiża tat-trattament tal-kanċer kolorektali fiċ-Ċina hija ta’ madwar 6.9% sa 9.2%, u l-infiq personali fuq is-saħħa tal-pazjenti fi żmien sena mid-dijanjosi jista’ jieħu sa 60% tad-dħul tal-familja. Il-pazjenti bil-kanċer qed ibatu mill-marda u wkoll taħt pressjoni ekonomika kbira [2].
Disgħin fil-mija tal-leżjonijiet tal-kanċer kolorektali jistgħu jitneħħew kirurġikament, u iktar ma jinstab kmieni t-tumur, iktar tkun għolja r-rata ta’ sopravivenza ta’ ħames snin wara resezzjoni kirurġika radikali, iżda r-rata ġenerali ta’ rikorrenza wara resezzjoni radikali xorta waħda hija ta’ madwar 30%. Ir-rati ta’ sopravivenza ta’ ħames snin tal-kanċer kolorektali fil-popolazzjoni Ċiniża huma 90.1%, 72.6%, 53.8% u 10.4% għall-istadji I, II, III u IV, rispettivament.
Il-marda residwa minima (MRD) hija kawża ewlenija ta’ rikorrenza tat-tumur wara trattament radikali. Fi snin reċenti, it-teknoloġija ta’ skoperta tal-MRD għal tumuri solidi avvanzat b’rata mgħaġġla, u diversi studji osservazzjonali u intervenzjonali ta’ piż tqil ikkonfermaw li l-istatus tal-MRD wara l-operazzjoni jista’ jindika riskju ta’ rikorrenza wara l-operazzjoni tal-kanċer kolorektali. L-ittestjar tas-ctDNA għandu l-vantaġġi li mhux invażiv, huwa sempliċi, rapidu, b’aċċessibilità għolja għall-kampjuni u jegħleb l-eteroġeneità tat-tumur.
Il-linji gwida tal-NCCN tal-Istati Uniti għall-kanċer tal-kolon u l-linji gwida Ċiniżi tas-CSCO għall-kanċer kolorektali t-tnejn jiddikjaraw li għad-determinazzjoni tar-riskju ta' rikorrenza wara l-operazzjoni u l-għażla tal-kimoterapija adjuvant fil-kanċer tal-kolon, l-ittestjar tas-ctDNA jista' jipprovdi informazzjoni prognostika u predittiva biex jgħin fid-deċiżjonijiet dwar it-trattament adjuvant għal pazjenti b'kanċer tal-kolon fi stadju II jew III. Madankollu, ħafna mill-istudji eżistenti jiffokaw fuq mutazzjonijiet tas-ctDNA bbażati fuq teknoloġija ta' sekwenzjar b'rendiment għoli (NGS), li għandha proċess kumpless, ħin twil ta' tħejjija, u spiża għolja [3], b'nuqqas żgħir ta' ġeneralizzabbiltà u prevalenza baxxa fost il-pazjenti bil-kanċer.
Fil-każ ta’ pazjenti bil-kanċer kolorektali tal-istadju III, il-monitoraġġ dinamiku tas-ctDNA bbażat fuq NGS jiswa sa $10,000 għal żjara waħda u jeħtieġ perjodu ta’ stennija sa ġimagħtejn. Bit-test tal-metilazzjoni multiġenika f’dan l-istudju, ColonAiQ®, il-pazjenti jista’ jkollhom monitoraġġ dinamiku tas-ctDNA b’għaxar inqas mill-ispiża u jiksbu rapport f’inqas minn jumejn.
Skont il-560,000 każ ġdid ta' kanċer kolorektali fiċ-Ċina kull sena, il-pazjenti kliniċi prinċipalment b'kanċer kolorektali fl-istadju II-III (il-proporzjon huwa madwar 70%) għandhom domanda aktar urġenti għal monitoraġġ dinamiku, allura d-daqs tas-suq tal-monitoraġġ dinamiku MRD tal-kanċer kolorektali jilħaq miljuni ta' nies kull sena.
Jidher li r-riżultati tar-riċerka għandhom sinifikat xjentifiku u prattiku importanti. Permezz ta’ studji kliniċi prospettivi fuq skala kbira, ġie kkonfermat li t-teknoloġija tal-metilazzjoni multiġenika tas-ctDNA fid-demm ibbażata fuq il-PCR tista’ tintuża għat-tbassir tar-rikorrenza tal-kanċer kolorektali u l-monitoraġġ tar-rikorrenza kemm b’sensittività, puntwalità kif ukoll kosteffettività, u b’hekk il-mediċina ta’ preċiżjoni tkun ta’ benefiċċju għal aktar pazjenti bil-kanċer. L-istudju huwa bbażat fuq ColonAiQ®, test tal-metilazzjoni multiġenika għall-kanċer kolorektali żviluppat minn KUNY, li l-valur tal-applikazzjoni klinika tiegħu fl-iskrinjar u d-dijanjosi bikrija ġie kkonfermat minn studju kliniku ċentrali.
Il-Gastroenteroloġija (IF33.88), l-aqwa ġurnal internazzjonali fil-qasam tal-mard gastrointestinali fl-2021, irrappurtat ir-riżultati tar-riċerka multiċentrika tal-Isptar Zhongshan tal-Università ta' Fudan, l-Isptar tal-Kanċer tal-Università ta' Fudan u istituzzjonijiet mediċi awtorevoli oħra flimkien ma' KUNYAN Biological, li kkonfermaw il-prestazzjoni eċċellenti ta' ColonAiQ® ChangAiQ® fl-iskrinjar bikri u d-dijanjosi bikrija tal-kanċer kolorektali, u inizjalment esploraw. Tesplora wkoll l-applikazzjoni potenzjali fil-monitoraġġ tal-pronjosi tal-kanċer kolorektali.

Biex tiġi vvalidata aktar l-applikazzjoni klinika tal-metilazzjoni tas-ctDNA fl-istratifikazzjoni tar-riskju, fil-gwida tad-deċiżjonijiet dwar il-kura u fil-monitoraġġ bikri tar-rikorrenza fil-kanċer kolorektali fl-istadju I-III, it-tim tar-riċerka inkluda 299 pazjent b'kanċer kolorektali fl-istadju I-III li għaddew minn kirurġija radikali u ġabru kampjuni tad-demm f'kull punt ta' segwitu (tliet xhur 'il bogħod minn xulxin) fi żmien ġimgħa qabel il-kirurġija, xahar wara l-kirurġija, u fit-terapija adjuvant postoperattiva għal testijiet dinamiċi tas-ctDNA fid-demm.
L-ewwel, instab li l-ittestjar tas-ctDNA seta’ jbassar ir-riskju ta’ rikorrenza f’pazjenti bil-kanċer kolorektali kmieni, kemm qabel l-operazzjoni kif ukoll kmieni wara l-operazzjoni. Pazjenti b’ctDNA pożittivi qabel l-operazzjoni kellhom probabbiltà ogħla ta’ rikorrenza wara l-operazzjoni minn pazjenti b’ctDNA negattivi qabel l-operazzjoni (22.0% > 4.7%). L-ittestjar tas-ctDNA bikri wara l-operazzjoni xorta waħda bassar riskju ta’ rikorrenza: xahar wara resezzjoni radikali, pazjenti b’ctDNA pożittivi kellhom 17.5 darba aktar probabbiltà ta’ rikorrenza minn pazjenti negattivi; it-tim sab ukoll li l-ittestjar ikkombinat tas-ctDNA u s-CEA tejjeb xi ftit il-prestazzjoni fl-iskoperta ta’ rikorrenza (AUC=0.849), iżda d-differenza ma kinitx sinifikanti meta mqabbla mal-ittestjar tas-ctDNA (AUC=0.839) waħdu. Id-differenza ma kinitx sinifikanti meta mqabbla mas-ctDNA waħdu (AUC=0.839).
L-istadjar kliniku flimkien mal-fatturi ta' riskju bħalissa huwa l-bażi ewlenija għall-istratifikazzjoni tar-riskju tal-pazjenti bil-kanċer, u fil-paradigma attwali, numru kbir ta' pazjenti għadhom ikollhom rikorrenza [4], u hemm bżonn urġenti għal għodod ta' stratifikazzjoni aħjar peress li t-trattament żejjed u t-trattament insuffiċjenti jeżistu flimkien fil-klinika. Abbażi ta' dan, it-tim ikklassifika pazjenti bil-kanċer kolorektali tal-istadju III f'sottogruppi differenti bbażati fuq il-valutazzjoni tar-riskju ta' rikorrenza klinika (riskju għoli (T4/N2) u riskju baxx (T1-3N1)) u l-perjodu ta' trattament adjuvant (3/6 xhur). L-analiżi sabet li l-pazjenti fis-sottogrupp ta' riskju għoli ta' pazjenti pożittivi għas-ctDNA kellhom rata ta' rikorrenza aktar baxxa jekk irċevew sitt xhur ta' terapija adjuvant; fis-sottogrupp ta' riskju baxx ta' pazjenti pożittivi għas-ctDNA, ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti bejn iċ-ċiklu ta' trattament adjuvant u r-riżultati tal-pazjent; filwaqt li pazjenti negattivi għas-ctDNA kellhom pronjosi sinifikament aħjar mill-pazjenti pożittivi għas-ctDNA u perjodu itwal mingħajr rikorrenza wara l-operazzjoni (RFS); Kanċer kolorektali ta' stadju I u ta' riskju baxx ta' stadju II Il-pazjenti kollha b'ctDNA negattiv ma kellhom l-ebda rikorrenza fi żmien sentejn; għalhekk, l-integrazzjoni tas-ctDNA mal-karatteristiċi kliniċi hija mistennija li tottimizza aktar l-istratifikazzjoni tar-riskju u tbassar aħjar ir-rikorrenza.

Figura 1. Analiżi tas-ctDNA tal-plażma f'POM1 għal skoperta bikrija ta' rikorrenza tal-kanċer kolorektali
Aktar riżultati ta' ttestjar dinamiku tas-ctDNA wrew li r-riskju ta' rikorrenza kien sinifikament ogħla f'pazjenti b'testjar dinamiku tas-ctDNA pożittiv milli f'pazjenti b'ctDNA negattiv matul il-fażi ta' monitoraġġ tar-rikorrenza tal-marda wara trattament definittiv (wara kirurġija radikali + terapija adjuvant) (Figura 3ACD), u li s-ctDNA jista' jindika rikorrenza tat-tumur sa 20 xahar qabel l-immaġini (Figura 3B), u dan joffri l-possibbiltà ta' skoperta bikrija tar-rikorrenza tal-marda u intervent f'waqtu.

Figura 2. Analiżi tas-ctDNA bbażata fuq koorti lonġitudinali biex tiġi skoperta r-rikorrenza tal-kanċer kolorektali

"Għadd kbir ta' studji dwar il-mediċina translazzjonali fil-kanċer kolorektali jmexxu d-dixxiplina, speċjalment l-ittestjar tal-MRD ibbażat fuq is-ctDNA juri potenzjal kbir biex itejjeb il-ġestjoni postoperattiva ta' pazjenti bil-kanċer kolorektali billi jippermetti stratifikazzjoni tar-riskju ta' rikorrenza, jiggwida d-deċiżjonijiet dwar il-kura u monitoraġġ bikri tar-rikorrenza."

Il-vantaġġ li tintgħażel il-metilazzjoni tad-DNA bħala markatur MRD ġdid fuq l-iskoperta tal-mutazzjoni huwa li ma teħtieġx skrinjar tas-sekwenzar tal-ġenoma sħiħ tat-tessuti tat-tumur, tintuża direttament għall-ittestjar tad-demm, u tevita riżultati foloz-pożittivi minħabba l-iskoperta ta' mutazzjonijiet somatiċi li joriġinaw minn tessuti normali, mard beninni, u ematopojesi klonali.
Dan l-istudju u studji relatati oħra jikkonfermaw li l-ittestjar tal-MRD ibbażat fuq is-ctDNA huwa l-aktar fattur ta' riskju indipendenti importanti għar-rikorrenza tal-kanċer kolorektali fl-istadju I-III u jista' jintuża biex jgħin jiggwida d-deċiżjonijiet dwar it-trattament, inkluż "eskalazzjoni" u "tnaqqis" tat-terapija adjuvant. L-MRD huwa l-aktar fattur ta' riskju indipendenti importanti għar-rikorrenza wara kirurġija għall-kanċer kolorektali fl-istadju I-III.
Il-qasam tal-MRD qed jevolvi b'rata mgħaġġla b'għadd ta' assays innovattivi, sensittivi ħafna u speċifiċi bbażati fuq l-epiġenetika (metilazzjoni tad-DNA u frammentomiċi) u l-ġenomika (sekwenzar immirat ultra-profond jew sekwenzar tal-ġenoma sħiħ). Nistennew li ColonAiQ® ikompli jorganizza studji kliniċi fuq skala kbira u jista' jsir indikatur ġdid tal-ittestjar tal-MRD li jgħaqqad l-aċċessibbiltà, il-prestazzjoni għolja u l-affordabbiltà u jista' jintuża b'mod wiesa' fil-prattika klinika ta' rutina.
Referenzi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Sejbien Bikri ta' Mard Residwu Molekulari u Stratifikazzjoni tar-Riskju għall-Kanċer Kolorettali tal-Istadju I sa III permezz tal-Metilazzjoni tad-DNA tat-Tumur li Jiċċirkola. JAMA Oncol. 2023 20 ta' April.
[2] “Il-piż tal-marda tal-kanċer kolorektali fil-popolazzjoni Ċiniża: inbidel f'dawn l-aħħar snin?, Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, Nru. 10, Ottubru 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sekwenzjar immirat tal-ġenerazzjoni li jmiss tad-DNA tat-tumur li jiċċirkola għat-traċċar tal-marda residwa minima fil-kanċer tal-kolon lokalizzat. Ann Oncol. 1 ta' Novembru, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Ir-raffinar tat-terapija aġġuvanti għall-kanċer tal-kolon mhux metastatiku, standards u perspettivi ġodda. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.